膜增生性肾小球肾炎(MPGN)，具有特征性的光镜改变，基于免疫荧光(IF)可分为三种主要类型：免疫球蛋白介导型、c3介导型、无免疫球蛋白或补体沉积型。
免疫球蛋白介导的MPGN由于免疫球蛋白沉积在肾小球，（一般）激活补体经典途径而致病，IF可见免疫复合物沉积。IF下沉积的免疫球蛋白和补体有助于明确MPGN的原因，如感染、异常蛋白血症和自身免疫性疾病（Fig2）。
?Fig2膜增生性肾小球肾炎(MPGN)的诊断策略Ab抗体；APL抗磷脂综合征；cryo冷球蛋白血症；EM,电镜；GN肾小球肾炎；HUS溶血性尿毒症综合征；IF免疫荧光；Ig免疫球蛋白；MCTD混合型结缔组织病；RA类风湿关节炎；SLE系统性红斑狼疮；TMA血栓性微血管病；TTP血栓性血小板减少性紫癜
?C3介导的MPGN由于补体旁路途径调节异常所致。IF可见C3强沉积不伴或伴微量免疫球蛋白沉积。C3介导的MPGN，即C3肾小球病，包含2个主要亚型，致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)，主要依据电镜改变鉴别。DDD电镜下可见GBM内特殊的带状高密度电子致密物沉积和系膜区环状沉积物。
少数情况，光镜下表现为MPGN，但IF无免疫球蛋白或补体沉积。这种类型的MPGN一般由亚急性或慢性血栓性微血管病变引起，原因见Fig2。
本例患者，冰冻组织常规免疫荧光仅见C3沉积于系膜区和肾小球毛细血管壁，无免疫球蛋白沉积。电镜可见高密度电子带状致密物沉积于GBM、环状沉积于系膜区，符合DDD诊断。
肾活检样本应该进一步检测什么？MPGN样改变，可见于单克隆丙种球蛋白病。冷冻组织IF仅C3于肾小球沉积的病例，需使用蛋白酶消化石蜡组织后重复IF检测，以排除可能的假阴性（masked）单克隆免疫球蛋白沉积。这种技术用蛋白酶提取抗原，可对冷冻组织切片中不能染色的单克隆免疫球蛋白沉积物进行检测（如假阴性），即石蜡组织经几种可能的蛋白酶之一(通常是链霉蛋白酶或蛋白酶k)消化后，进行IgG、κ和λ轻链染色。在某些情况下，石蜡组织抗原提取IF技术可能发现冷冻组织IF技术没有发现的单克隆IgG沉积，推测可能是靶表位隐藏在蛋白质的四级结构中而抗体无法接近。肾活检冰冻组织IF表明为C3GN，但石蜡组织经抗原提取后IF发现单克隆免疫球蛋白沉积存在，这时需要对MPGN进行重新分类。
本例患者，重复蛋白酶消化石蜡组织后IF表明，IgG、κ和λ阴性，因此没有证据显示“戴面具的”单克隆免疫球蛋白存在。
患者肾活检改变的机制是什么？目前，已经明确了几种DDD致病机制。其机制分为补体旁路途径基因突变和补体旁路途径调节蛋白自身抗体产生（Fig3），这些突变和自身抗体导致补体持续激活。此外，部分DDD患者存在单克隆免疫球蛋白病，单克隆免疫球蛋白可能是一种自身抗体或抑制补体旁路途径的调节因子。这种情况，单克隆免疫球蛋白本身可能并不沉积在肾小球。本例患者可能存在这种致病机制。本例患者血液和尿液中发现了单克隆IgG-λ条带。骨髓活检表明浆细胞比例为3%，所以将其归类为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白沉积病（MGRS）。调节补体旁路途径相关因子自身抗体的血清学检测（包括C3肾炎因子）均为阴性，补体旁路途径蛋白突变的基因检测也是阴性，这在MGRS相关DDD患者中很常见。?Figure3补体旁路途径致病性变化CD46补体调节蛋白；CFHR补体H因子相关蛋白；MCP膜辅因子蛋白
?如何治疗？目前还没有大型试验来指导DDD的治疗。治疗针对补体的潜在缺陷，包括血浆输注用于失活的基因突变、血浆置换用于激活的基因突变，以及血浆置换或利妥昔单抗或化疗用于存在自身抗体者。激素和霉酚酸酯可用于减轻持续性炎症，依库丽单抗——阻断C5转换酶的单克隆抗体，防止补体终末产物形成，已经用于非特异性减少补体活化。
鉴于本例患者肾功能迅速恶化，以及之前的一些病例除了C3肾炎因子外，还有存在补体途径的自身抗体，但这些抗体在目前的临床检验中可能无法发现，我们决定使用利妥昔单抗治疗B细胞克隆为目标，同时用激素试验性地减少肾小球炎症。6个月后，血清肌酐下降至.12umol/L，血尿消失，尿蛋白/肌酐比值下降至mg/g，给予利妥昔单抗维持剂量。18个月后，血清肌酐保持在.96umol/L，伴非活动性尿沉渣。
本例的治疗过程表明活动性DDD相关的MGRS，使用利妥昔单抗和激素治疗可能获益，即使那些没有检测到自身抗体的患者，甚至可以使用更积极的治疗方案。1项纳入50例单克隆免疫球蛋白病和C3GN成年人的回顾性研究发现，化疗（最常见基于硼替佐米的方案）与免疫抑制或保守治疗相比，改善了肾脏存活。与本例类似，这些病例当中大多数患者基因突变和自身抗体检测阴性。
最终诊断成年人致密物沉积病相关的有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白沉积病（利妥昔单抗治疗改善）参考文献
1.SethiS,FervenzaFC.Membranoproliferativeglomerulonephritis–anewlookatanoldentity.NEnglJMed.;(12):-.
2.PickeringMC,D’AgatiVA,NesterCM,etal.C3glomerulopahy:consensusreport.KidneyInt.;84(6):-.
编辑屈凯审核程小红
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