宋岩副主任医师
国家癌症中心
国家肿瘤临床医学研究中心
中国医学科学院北京协和医学院
医院内科
摘要
免疫治疗被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式，目前已被批准用于治疗多个癌种，免疫治疗因其毒性与传统化疗不同，带来了新的临床问题，本文通过阐述免疫相关不良反应的特征、发生机制、毒性谱和常见不良反应的处理等，希望进一步认识免疫治疗不良反应的特点，从而更好地控制和处理免疫治疗带来的不良反应。
关键词：免疫治疗；不良反应；机制；处理
随着免疫治疗被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式，越来越多的患者在使用或即将可能使用该疗法。免疫治疗目前已被批准用于治疗多个癌种，包括恶性黑色素瘤、胃癌、肝癌、肾癌等。免疫治疗因其毒性与传统化疗不同，带来了新的临床问题，也为肿瘤科医生带来了新的挑战——如何了解、认识免疫治疗不良反应的特点，从而更好地控制和处理免疫治疗带来的不良反应[1,2]。
免疫相关不良反应的特征
免疫治疗本身和传统的化疗、放疗是不相同的，它是通过调动人体自身的免疫功能，调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。例如，PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂，这些药物在免疫识别的不同阶段介入，如抗原呈递细胞对T细胞的激活和效应性T细胞对肿瘤细胞识别等。
免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs）。因此，它可能会使原有机体对抗原的识别发生一些改变。比如，它对抗原的识别更敏感了，引起一些不良反应；本身隐匿的一些自身抗体或者激发的自身抗体，通过进行体内的一些攻击也会造成损伤。另外，免疫抑制剂可作用在免疫系统的外周组织，造成一些损伤，还可以直接和一些受体的结合，诱发受体、抗体和补体的一系列免疫反应以后造成的损伤。因此，免疫相关毒性的发生，与机体自身免疫系统功能的改变相关[3-6]。
免疫相关不良反应以脏器表现为主导，最主要的毒性集中在与免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。总体来说，大部分免疫相关不良反应为轻度，Ⅲ~Ⅳ度免疫相关的毒性反应发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。
免疫相关不良反应的机制
免疫相关不良反应的机制并不完全清楚，抗程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）或抗程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1，PD-L1）可调节体液免疫反应，从而使预先存在的自身抗体水平升高，炎症细胞因子水平升高所导致的相关不良反应。
另外，抗体与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)直接结合导致补体介导的炎症反应增强所产生的相关不良反应。
尚不清楚这两类免疫调节点抑制剂发生不良反应是否具有器官特异性，但有研究表明，正常垂体细胞上有表达CTLA-4，这在一定程度上解释了为什么CTLA-4抑制剂容易发生垂体炎。PD-L1抑制剂导致甲状腺炎，特别容易出现在那些在治疗时或治疗过程中产生抗甲状腺抗体的患者中，这说明了PD-1抑制剂除了调节T细胞免疫外，可能也调节体液免疫功能，促进抗甲状腺抗体的产生。有报道免疫相关心肌炎患者的心肌组织中特异性浸润的T细胞和肿瘤组织相同，但心肌组织中却无B细胞浸润和抗体沉积，提示免疫调节点抑制剂激活的T细胞攻击肿瘤外，也攻击和肿瘤表达相同抗原的心肌组织[7]。
免疫相关不良反应的毒性谱及发生率
免疫相关不良反应是自身免疫功能被激活，打破了原有的平衡，理论上存在免疫组织的器官都有可能出现相关不良反应[8，9]。
①眼：巩膜炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎。发生率约1%。
②内分泌：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、下垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全。发生率约10%。
③心脏：心包炎、心肌炎、心力衰竭。心肌炎发生率约0.06%，5级毒性反应发生率＜0.01%。
④肺：非感染性肺炎、弥漫性肺泡炎。发生率约3%，3~4级毒性1%。
⑤胃肠：结肠炎、小肠炎、胰腺炎、肠穿孔。胃肠毒性发生率约2%，3~4级毒性反应发生率1%。
⑥肝：肝炎、转氨酶升高。肝炎发生率约3%，3~4级毒性反应发生率1%。
⑦肾：间质性肾炎、肾小球肾炎、肾衰。
⑧神经肌肉：神经炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、肌无力综合征、肌炎、关节炎，关节痛。神经毒性发生率约3%，3~4级毒性反应发生率1%。
⑨皮肤：瘙痒或斑丘疹、白癜风、滤泡性或荨麻疹性皮炎、红斑/苔癣性皮疹、Sweet综合征、全层坏死松解症、StevensJohnson综合征。皮肤毒性发生率约17%，3~4级毒性反应发生率2%。
免疫相关不良反应的发生率较低且不同类型的检查点抑制剂不良反应的发生率可能不同，CTLA-4抑制剂的≥3级的不良反应高于PD-1抑制剂(31%比10%)。CTLA-4抑制剂在肠炎、垂体炎和皮疹更常见，而PD-1抑制剂在肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风中更常见。
另外，在不同瘤种不良反应的类型亦可不同，相比非小细胞肺癌（non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC）患者，黑色素瘤患者有更高的消化道和皮肤毒性，更低的肺炎发生率。相比肾癌患者，黑色素瘤患者有更高的关节炎和肌痛的发生，而肾癌患者常发生肺炎和呼吸困难[10]。PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂不良反应发生率相当，一项关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应的研究共纳入例肿瘤患者(PD-1抑制剂例，PD-L1抑制剂例)，PD-1抑制剂不良反应总体发生率16%，PD-L1抑制剂发生率11%（P=0.07），3~5级不良反应发生率分别为3%和5%（P=0.4）[11]。
免疫相关不良反应的发生规律
大部分免疫相关不良反应具有时间规律且可逆，多发生于治疗1~6个月内。不同不良反应的出现时间也有大致的时间顺序，肝脏肺炎肠炎甲状腺功能减退甲状腺功能亢进严重皮肤毒性，不同反应的时间跨度不一致，内分泌毒性恢复时间最长。纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗3/4级不良反应发生时间更早[12]。
严重免疫相关不良反应
Vigilyze数据库和多中心研究数据合并分析[12]，结果提示发生致死性不良反应的中位时间根据治疗药物的不同有所差异：伊匹木单抗约为40d，PD-1/PD-L1抑制剂约为40d，CTLA-4与PD-1联合治疗约为14.5d，联合治疗的发生时间明显缩短（P0.）。从开始用药到不良反应导致死亡的时间伊匹木单抗约为64d，PD-1/PD-L1抑制剂约为43d，二者联合治疗约为35d。
Vigilyze数据库共纳入7个医学中心的数据库信息回顾性分析[13]，从—年报告例免疫相关的不良反应事件，其中例发生免疫致死事件。其中心肌炎是死亡风险最高的，例患者中有52例(39.7%)死亡。在报告的病例中，肺炎、肝炎、肌炎、肾炎、神经系统和血液毒性作用均有10%~17%的死亡风险。垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎的死亡率最低(分别为2%、3.7%和5%)。CTLA-4抗体致死性不良反应的最常见原因是结肠炎（23/58例，包括炎症和穿孔）。PD-1和PD-L1抗体相关的致死性不良反应中，肺炎(19/45)最为多见，7例死于心肌炎，2例死于结肠炎和腹泻。
免疫相关不良反应的处理
临床上针对免疫相关不良反应最常用的是激素类药物[14-16]。
①轻度：可不予处理，密切观察，继续免疫治疗。
②中度：暂停免疫治疗，局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d)。
③重度：停用免疫治疗，全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1~2mg/(kg·d)甲泼尼龙，对糖皮质激素治疗3~5d，后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用其他免疫抑制剂。
④危及生命：永久停用免疫治疗，全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)，连续3d，后逐渐减量至1mg/(kg·d)，对糖皮质激素治疗3~5d后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用其他免疫抑制剂。
常见免疫相关不良反应的处理
不同器官的免疫相关不良反应的处理有各自特点[14-16]。
①皮疹：轻度皮疹可继续免疫治疗，推荐局部润肤剂、口服抗组胺类药物、中等强度，局部糖皮质激素外用治疗。
②甲状腺功能减退：轻度无症状者只需临床或诊断性检查，暂勿需治疗，可继续免疫治疗。促甲状腺激素升高（10mU/L）者给予左旋甲状腺素替代治疗，同时继续免疫治疗。
③垂体炎：患者出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍，需要立即评估是否合并垂体炎，暂停免疫治疗，直至急性症状缓解，如果伴有临床症状，可予甲泼尼龙/泼尼松1~2mg/(kg·d)。
④肝毒性：AST或ALT＜3倍正常值上限（ULN），总胆红素＜1.5倍ULN，继续免疫治疗，密切观察。AST或ALT3~5倍ULN，总胆红素1.5~3倍ULN，暂停免疫治疗，0.5~1.0mg/(kg·d)泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周。AST或ALT≥5倍ULN，总胆红素≥3倍ULN，永久停用免疫治疗，静脉使用甲泼尼龙1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周，3d后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯（~mg，每天2次）。
⑤肺毒性：无症状；局限于单个肺叶或＜25%的肺实质，行胸部CT，血氧饱和度，肝肾功能，电解质等检查，影像学好转或无改变者需密切随访并恢复免疫治疗；如影像学进展，暂停免疫治疗。出现新的症状或症状恶化；多个肺叶且达到25%~50%肺实质，影响日常生活，暂停免疫治疗，静脉滴注甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)，如不能完全排除感染，考虑经验性抗感染治疗。严重的新发症状，累及所有肺叶或50%肺实质，个人自理能力受限，需住院治疗，永久停用免疫治疗，如不能完全排除感染，考虑经验性抗感染治疗，静脉滴注甲泼尼龙2mg/(kg·d)，逐步减量，若改善不明显，考虑英夫利昔单抗（5mg/kg）或吗啡麦考酚酯1g，每天2次或静脉注射丙种球蛋白。⑥心毒性：没有症状，伴心肌酶升高，心电图异常，建议1~2mg/(kg·d)泼尼松。有心力衰竭症状，甲泼尼龙1g/d，3~5d，若24h内无好转，加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。
基线期使用激素治疗与免疫治疗的疗效
一项回顾性分析收集年11月至年3月接受PD-1/PD-L1抑制剂(nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab)治疗的患者信息，包括基线糖皮质激素治疗方案及剂量、患者特征及预后。研究共纳入例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，基线时，66例(27%)患者接受过糖皮质激素治疗。多因素分析显示，基线服用≥20mg泼尼松与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的不良预后显著相关[17]。出现免疫相关不良反应时，早期接受糖皮质激素治疗的患者改善免疫相关不良反应预后更好，糖皮质激素的治疗不会恶化免疫治疗的疗效[18]。
再次使用免疫检查点抑制剂治疗的安全性需考量
一项对黑色素瘤的回顾性研究中[19]，当ipilimumab所致的免疫相关不良反应缓解后，使用抗PD-1治疗是安全的，后续抗PD-1治疗免疫相关不良反应的发生率仅3%。另一项NSCLC的回顾性研究中[20]，当抗PD-L1治疗所致免疫相关不良反应缓解后，再次给予抗PD-1治疗，38例再次治疗的患者中，50%未出现免疫相关不良反应，24%出现初期不良反应的复发；26%发生新的免疫相关不良反应。年发表于CancerImmunolRes杂志（n=）的回顾性分析，例NSCLC患者接受抗PD-L1治疗，14%因严重irAE治疗中止，其中56%接受再治疗，44%永久中止，接受再治疗的患者中，发生irAE前未观察到部分缓解的患者的PFS和OS更长[21]。对于是否再次使用免疫调节点抑制剂治疗取决于既往不良反应的严重程度，是否有可供选择的处理方法以及肿瘤的总体状况。危及生命的毒性反应，特别是累及心脏、肺部与神经系统的毒性反应，禁止再次免疫治疗。
免疫相关不良反应是肿瘤治疗需面对的新课题，如何认识、处理免疫相关不良反应，关系到患者的治疗安全及疗效的可持续性。需要认真对待，谨慎处理。
向上滑动阅览参考文献
[1]??FRIEDMANCF,PROVERBS-SINGHTA,POSTOWMA,etal.TreatmentoftheImmune-RelatedAdverseEffectsofImmuneCheckpointInhibitors:AReview[J].JAMAOncol,,2(10):-.
[2]??CHENDS,MELLMANI.Elementsofcancerimmunityandthecancer-immunesetpoint[J].Nature,,():-.
[3]?CALABRESEL,MARIETTEX.Theevolvingroleoftherheumatologistinthemanagementofimmune-relatedadverseevents(irAEs)causedbycancerimmunotherapy[J].AnnRheumDis,,77(2):-.
[4]??PUZANOVI,DIABA,ABDALLAHK,etal.Managingtoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:consensusre
