Voclosporin狼疮肾炎治疗的新

经过6～2个月的标准诱导治疗，仅仅只有0%～40%的狼疮性肾炎（LN）患者能获得完全肾脏缓解（CRR）。我们需要更有效的LN的治疗方法。

Voclosporin

Voclosporin（VCS）是新一代的钙调磷酸酶抑制剂（CNI），具有治疗全身、肺部和皮肤的自身免疫病的适应症。除了氨基酸-分子有所修饰外，VCS在结构上与环孢素A非常相似。这一结构上的改变使VCS与钙调磷酸酶结合的能力是CsA的4倍，并且还改变了VCS的代谢，使代谢产物更快的被清除，较CsA有更少的代谢产物暴露。效能增强而代谢产物暴露减少使得VCS相较于CsA具有更好的药代动力学和药效学可预测性，因此不需要监测药物浓度。临床试验也证实VCS较CsA和他克莫司在药物剂量和耐受性方面更具有优势。

在LN标准诱导治疗的基础上加用CNI可能会增加CRR，为了进行验证，开展了AURA-Ⅵ研究（NCT）。该研究是一项随机、前瞻、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，在活动性LN患者，使用霉酚酸酯（MMF，2g/d）联合小～中等剂量糖皮质激素然后迅速减量的背景治疗下，比较了两种不同剂量的VCS和安慰剂治疗在24周（主要终点）和48周（次要终点）时的有效性（CRR）、安全性和耐受性。研究结果的相关文章发表在近期的KidneyInternational杂志上。

AURA-Ⅵ研究共招募了来自全世界20个国家79家中心的名患者。根据意向性治疗将患者随机分配，其中88名被分至安慰剂组（低剂量安慰剂组44名，大剂量安慰剂组44名），89名被分至低剂量VCS组（23.7mg，每天两次），88名被分至大剂量VCS组（39.5mg，每天两次）。最终，安慰剂组、低剂量VCS组和大剂量VCS组分别有70名、73名和80名患者完成48周的治疗。

小剂量VCS、大剂量VCS和安慰剂组患者在24周时的CRR分别是32.6%、27.3%和9.3%。小剂量VCS和大剂量VCS在48周时的CRR均优于安慰剂组，三组的CRR分别达到49.4%、39.8%和23.9%。缓解的持续性普遍较好，所有小剂量VCR治疗在24周时处于缓解状态的患者，在48周时仍然如此。

小剂量VCS和大剂量VCS组患者达到CRR的中位时间分别是9.7周和23.4周。没有计算安慰剂组达到CRR的中位时间，是因为这组患者从未达到50%的生存概率。VCS治疗还与显著较早的达到部分缓解、降低尿蛋白/尿肌酐比值、升高血清白蛋白有关。

研究虽然提示VCR治疗在24周和48周时对CRR有效，但是在性别、MMF的使用、种族、地区和年龄等协变量方面没有达到统计学上的显著性差异。有趣的是，Ⅴ型LN患者未从VCR治疗中受益。

SLE活动性的血清学指标，如抗dsDNA抗体和补体水平，在治疗组中都有所改善。抗dsDNA抗体水平在小剂量VCS组的24周和48周时改善，在大剂量VCS组的2、24和48周时改善。第48周时，安慰剂组、小剂量VCS组和大剂量VCS组患者的抗dsDNA抗体水平分别降低7%、5%和38%；肾外狼疮的SELENA-SLEDAI评分分别降低53%、5%和67%。

主要的不良事件（AEs）和严重的AEs发生在研究的头24周内。AEs的发生率和治疗相关的AEs在大剂量VCS组患者中增加，但是严重的AEs在小剂量VCS组患者中更多（28.%），高于大剂量VCS组（25%）和安慰剂组（5.9%）。最常见的AEs是感染、紧接着是胃肠道不适。共有3例患者死亡。小剂量VCS组（0例）的死亡病例多于安慰剂组（例）和大剂VCS组（2例）。

以上这些结果提示，在霉酚酸酯联用糖皮质激素的背景治疗基础上加用小剂量的voclosporin作为活动性LN的诱导治疗，可以较仅单用背景治疗获得更高的肾脏应答率，但是同时也发现包括死亡在内的更高的不良事件率。

参考文献：

Arandomized,controlleddouble-blindstudy







































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