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免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）单克隆抗体伊匹木单抗，程序化细胞死亡蛋白（PD-1）单克隆抗体纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体阿替利珠单抗等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。
ICIs相关不良反应有肺炎、感染、消化系统不良反应、肾脏系统不良反应、风湿性不良反应等，该如何处理呢？本文为您进行了梳理。
不良反应
处理
检查点抑制剂肺炎（CIP）
①CIP是使用ICI后，胸部影像学出现新的浸润影，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况下，出现呼吸困难和/或其他呼吸体征/症状（包括咳嗽和活动后气短等）。
②ICIs相关肺炎治疗的基本药物为糖皮质激素，需规律、足量使用，一般不超过12周，足量治疗时间建议最长不超过3周。因大部分CIP的总体疗程在8周左右，起始剂量糖皮质激素的疗程在2周左右，一般不需常规预防性抗卡氏肺包囊虫治疗，但20mg/d的糖皮质激素使用超过6周者，建议可加用预防肺孢子菌肺炎（PCP）治疗。
③难治性CIP建议可考虑量糖皮质激素冲击治疗、丙种免疫球蛋白（IVIG）、IL-6受体抑制剂托珠单抗及其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、环磷酰胺等。
④肺内有阻塞性病变者，推荐根据阻塞性肺炎的原则选用可覆盖阳性菌及厌氧菌的广谱抗生素，有长期或反复住院病史者推荐抗菌谱覆盖铜绿假单胞菌。
感染
①PCP感染推荐使用复方磺胺甲恶唑，磺胺过敏者可使用喷他脒等进行治疗。
②预防性治疗：（1）使用强的松≥20mg/d或等效的其他糖皮质激素至少4周者，建议用复方磺胺甲恶唑、阿托伐醌或喷他脒等预防肺孢子菌感染。（2）使用强的松≥20mg/d或等效的其他糖皮质激素至少6周者，建议进行预防性抗真菌治疗（如氟康唑）。（3）建议预防带状疱疹重新激活。（4）不推荐预防性使用抗生素。现有研究显示，使用抗生素在使用免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）者中不利于预后。
消化系统
①免疫相关的不良事件（irAEs）常见受累系统为胃肠道、肝脏。消化道是irAEs最常见的受累部位，最常见的表现是腹泻，其他还有恶心、呕吐、腹痛、便血、体重下降、发热等，并可同时伴随多种肠道外受累表现。irAEs肝毒性通常隐匿，可不伴随明显的临床表现。
②糖皮质激素是中重度消化道irAEs的主要用药，若中度者治疗有效，糖皮质激素可在2-4周减停；重度者可在4-8周减停。若糖皮质激素治疗效果不佳，需及时调剂量/剂型，必要时使用英夫利昔单抗（IFX）或维多株单抗。糖皮质激素、IFX、维多株单抗无效的难治性消化道irAEs，有病例报道肠道菌群移植治疗有效。
③糖皮质激素是肝毒性的主要用药。糖皮质激素治疗过程中，肝功能仍进行性加重，需考虑强化治疗，如口服制剂转换为静脉制剂，无效加用麦考酚酸脂（MMF），若MMF无效，考虑加用他克莫司。有病例报道使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗MMF无效的爆发性肝炎。ICIs相关肝毒性通常在4-6周恢复。
肾脏系统
①急性肾损伤通常在ICIs治疗后数周至数月发生，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎（ATIN），血栓性微血管病、微小病变肾病、狼疮性肾炎偶见报道。
②一些个案报道，PPI和非甾体类抗炎药物（NSAIDs）可能致急性肾小管间质性肾炎，其他可能引起肾毒性的药物如氨基糖苷类和造影剂需在急性期尽量避免使用。
③治疗药物主要是糖皮质激素，其他免疫抑制剂如霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物等，已逐步用于临床，但尚需更多证据支持。
风湿方面
①风湿方面的irAEs主要有使用ICIs后出现新发的骨关节肌肉症状或者缔组织病，或已有风湿性疾病或结缔组织病者在使用ICIs后出现原有疾病的再发或加重，最常见的症状是关节痛和肌痛。ICIs在风湿方面的不良反应有PMR/巨细胞动脉炎（GCA）、炎性关节炎（IA）、炎性肌病（IM）及其他结缔组织病。
②IA者若症状轻微，可先考虑用NSAIDs，若NSAIDs无效，可考虑小剂量糖皮质激素口服（泼尼松10-20mg/d）；中等程度的关节炎，可考虑用泼尼松≥20mg/d口服，并考虑联用改善病情抗风湿药物（DMARDs）；严重者必要时加大糖皮质激素剂量，糖皮质激素依赖可考虑用生物制剂例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。
③ICIs相关的肌肉问题，仅表现为肌痛，疼痛方面可对症治疗；中至重度肌炎者，建议加用糖皮质激素，出现心肌受累或其他严重状况者，必要时可考虑用糖皮质激素冲击治疗，并可尝试联用人免疫球蛋白。糖皮质激素依赖者，可考虑联用免疫抑制剂。
参考文献
[1]免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):
[2]免疫检查点抑制剂相关肺炎的临床诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):-
[3]免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):-
[4]免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):-
[5]免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):-
[6]免疫检查点抑制剂风湿性毒副反应诊治建议[J].中国肺癌杂志,,22(10):-
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：高丽丽
责任编辑：Sharon
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