目的
总结单中心低龄婴儿双供肾移植给成人的临床效果。
方法
回顾性纳入年7月至年10月华中科技大学同医院实施的所有儿童双供肾移植给成人受者共22例临床资料和随访数据。22例供者年龄(2.9±1.7)个月，体重(4.9±1.4)kg，其中15例小于3月龄。受者多为低体重女性成人，体重(46.3±5.6)kg。总结早期移植失败及随访期间移植肾失功或受者死亡原因。根据是否发生单侧移植肾血栓，移植肾功能恢复者又进一步分为双肾存活组和单肾存活组，比较移植肾中-长期功能。
结果
4例受者在术后早期出现移植失败，包括双肾血栓2例、移植肾破裂切除1例和受者多器官功能衰竭死亡1例。18例受者移植肾功能恢复出院，随访期间因移植肾新生肿瘤切除双肾1例、因复杂全身原因死亡1例、因间质性肺炎死亡1例，余15例受者双肾均存活者10例(中位随访59个月)，单肾存活者5例(中位随访48个月)。移植1年时双肾存活组估算肾小球滤过率为(95±27)ml/(min·1.73m2)，显著高于单肾存活组(61±24)ml/(min·1.73m2)(P0.05)，但3年时分别为(95±21)ml/(min·1.73m2)和(69±31)ml/(min·1.73m2)，差异缩小，差异无显著统计学意义(P＝0.12)。
结论
低龄婴儿双供肾移植虽然可以扩大供肾来源，但发生早期移植失败和单肾栓塞的风险较高。在单肾存活的情况下，受者仍具有相对满意的中-长期移植效果。
引用本文:朱兰,刘斌,萨如拉,等.低龄婴儿双供肾移植给成人22例报道[J].中华器官移植杂志,,42(1):3-7.DOI:10./cma.j.cn--.
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自我国年1月1日全面进入器官捐献时代之际，儿童供肾尤其是低龄婴儿供肾的利用成为新的课题[1,2,3]。华中科技大学同医院在试点期内率先于年7月26日实施了国内首例婴儿双供肾移植给成人受者并获得成功，自此掀开了对此类移植探索的新篇章。截至年10月31日，累计完成婴儿双供肾移植47例，其中成人受者22例，儿童受者25例。本文围绕此类移植手术的特点和难点，回顾性分析其中22例成人受者的早期效果和中-远期随访情况，现报道如下。
资料与方法
一、研究对象
本研究为单中心回顾性病例系列研究，纳入年7月1日至年10月31日在华中科技大学同医院实施的所有儿童双供肾移植给成人受者共22例，医院人体器官移植伦理委员会批准，研究实施经华中科技大学同济医学院医学伦理委员会批准([]伦审字S号)，数据收集截止时间为年10月31日。
根据住院病历、门诊随访和电话、网络随访等方式收集临床资料，包括供者原发病、年龄、体重、供肾大小，受者年龄、性别、体重、原发病、移植前透析情况、移植手术方式、免疫抑制方案、术后血栓发生率、移植肾功能恢复延迟(DGF)发生率、急性排斥反应(AR)发生率、感染发生率、其他并发症和移植肾/受者存活情况。本研究中DGF定义为肾移植后1周内需要透析1次。AR均为Banff标准下的病理诊断(BPAR)。蛋白尿定义为24h尿总蛋白mg。镜下血尿定义为尿沉渣分析下红细胞计数大于个/μl。
22例供者最小年龄17d，最大年龄8个月，年龄(2.9±1.7)个月。1个月3例，1～3个月12例，3～6个月6例，6～12个月1例，除1例外均为半岁之内供者，且小于3月龄15例(68.2%)。供者体重(4.9±1.4)kg，最小2.6kg，最大8kg。供肾长径(5.1±0.9)cm，最小3.5cm，最大6.5cm。捐献原因包括复杂困难先天性心脏病4例、肺部感染后呼吸功能衰竭3例、脑出血3例、窒息2例、脑积水2例、中枢神经系统肿瘤2例、头部外伤2例、消化系统畸形2例和脊髓肌萎缩1例。
22例受者中女性18例(81.8%)，年龄(36.7±10.2)岁(20～61岁)，体重(46.3±5.6)kg(36～58kg)。肾移植前接受透析治疗19例(86.4%)，包括血液透析14例和腹膜透析5例，透析中位时间为1.5年，最短3个月，最长7年。导致尿毒症的原发病包括慢性肾小球肾炎5例、IgA肾病3例、紫癜性肾炎1例、ANCA性肾炎1例、狼疮性肾炎1例、药物性肾损害1例、髓质海绵肾1例和原因不详9例。
二、肾移植手术方式和抗凝治疗
22例移植由2个手术组完成，双供肾均置于受者右侧髂窝内，血管吻合方式由主刀医师根据血管条件和习惯术式决定，具体为经典供肾腹主动脉干与受者髂外动脉端-侧吻合7例、与髂内动脉端-端吻合5例，带双侧肾动脉开口的腹主动脉瓣与髂外动脉吻合8例[4]，双侧肾动脉开口劈开后带腹主动脉瓣依次与髂外动脉吻合2例。肾静脉吻合方式为双侧肾静脉分开后带下腔静脉瓣依次与髂外静脉吻合9例，带双侧肾静脉开口的下腔静脉瓣与髂外静脉吻合7例和经典下腔静脉干与髂外静脉端侧吻合6例。
移植后是否抗凝治疗由主管医师根据个人经验决定。术后13例(59.1%)受者接受肝素抗凝治疗3～7d：普通肝素静脉注射泵入10U·h-1·kg-1起，调节部分凝血活酶时间至40～43s。9例受者接受前列地尔静脉滴注，15～20μg/d，自手术当日起连用10～14d。
三、统计学处理
应用Stata/SE15.1统计软件(StataCorpLLC,Texas,USA)对数据进行处理和分析。计量资料采用Shapiro-Wilk对数据分布进行正态性检验，正态分布的计量资料以Mean±SD描述，二组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位值和范围描述，组间比较采用秩和检验；同一个变量在一组为正态分布、另一组为偏态分布时，二组间比较采用秩和检验，正态分布资料也以中位值和范围描述。计数资料用百分比和率描述，组间比较采用Fishers确切概率法检验。P0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、供、受者的一般临床资料
所有受者均为初次肾移植，群体反应性抗体和微量淋巴毒实验均为阴性。供、受者间人类白细胞抗原-A、B、DR和DQ错配数为(5.8±1.3)个(3～8个)。冷缺血时间(9.2±2.9)h(3.0～15.5h)。13例(59.1%)受者接受兔抗人胸腺免疫球蛋白(rATG)诱导治疗，9例受者接受抗CD25单克隆抗体诱导。16例(72.7%)受者口服他克莫司三联免疫抑制维持治疗，6例初始口服环孢素A三联治疗。随访中1例因新发高血糖而将他克莫司转换为环孢素A，2例因面容改变将环孢素A转换为他克莫司。
二、肾移植术后早期肾脏丢失
4例受者在术后1个月内出现移植失败，包括双肾动脉血栓2例、移植肾破裂切除1例和受者死亡1例。2例受者分别于术后第1天及第9天发生双肾血栓：其中1例供肾2月龄，术中再灌注后出现严重的双肾动脉痉挛，手术结束时双肾颜色仍呈花斑样，术后第1天彩色多普勒超声显示无血流；另1例也是供者2月龄，术后双肾功能恢复良好，但第9天下床活动后突发尿量减少，彩色多普勒超声提示双肾血流消失。该2例受者均接受近期再次肾移植手术成功。移植肾破裂切除1例考虑为供者来源感染所致，供肾3月龄，术后7d切除双肾，受者恢复规律透析。受者死亡1例为32岁女性，原发病为系统性红斑狼疮，移植后因移植肾周血肿手术探查1次(供肾4月龄)，之后并发肺不张、哮喘、肺部感染、急性肝功能不全、三系减少和急性心衰，于术后第16天死于呼吸-循环衰竭。
三、肾移植后早期成功恢复的受者资料
22例中18例(81.8%)受者移植肾功能恢复而出院，其中双肾均存活12例、因一侧移植肾发生动脉血栓而单肾存活者6例，据此分为双肾存活组和单肾存活组，两组均未出现尿漏和移植肾动脉狭窄(表1)。6例单侧肾动脉血栓中5例为内侧肾栓塞，1例为外侧肾栓塞，发生时间在术中至术后20d之间。将该6例单肾血栓和前述2例双肾血栓受者与未发生血栓的受者进行分组比较供者年龄、抗凝方式、动脉吻合方式和主要免疫抑制剂，发现除了供者年龄≤3个月与血栓形成显著相关(P0.05)外，其他因素与血栓形成无相关性(表2)。
表1低龄婴儿双供肾移植给成人后早期(1个月)受者恢复对比资料(例)
表2低龄婴儿双供肾移植给成人后早期(1个月)受者血栓形成对比资料(例)
18例受者有9例(50%)发生DGF，其中双肾存活组发生DGF5例、单肾存活组发生DGF4例，差异无统计学意义。两组均无尿漏。双肾存活组发生单肾尿路梗阻1例：供肾4月龄，外生型肾盂畸形，术后2年外侧肾积水5.8cm，内侧肾积水1.2cm，开放手术置入双J管效果不佳，对外侧肾经皮肾穿刺后输尿管软镜无法通行狭窄处，遂行肾造瘘引流至今。单肾存活组无尿路梗阻。两组均无肾动脉狭窄出现。
双肾存活组发生BPAR2例：1例为48岁女性在术后8周发生的急性细胞性排斥反应，经激素冲击疗法后痊愈；1例为36岁女性在术后7年发生的轻度急性细胞性排斥反应，因合并肾小管上皮细胞SV40T阳性，未给予激素冲击治疗，仅适当上调口服环孢素A剂量和浓度。两组各有2例发生明显感染，包括间质性肺炎2例和尿路感染2例。
此外，双肾存活组发生移植物新生横纹样肿瘤1例[5]，供者为出生85d婴儿，原发病为脑瘤(未经手术，故无病理诊断)，捐献前常规检查未发现捐献禁忌证。受者移植肾功能恢复正常，移植肾B型超声无异常，顺利出院。移植术后4个月因肉眼血尿发现内侧移植肾出现较大占位性病变，手术切除该移植肾后病理诊断为横纹样肿瘤。内侧移植肾切除术后5周发现外侧移植肾旁实质性肿块，遂行外侧移植肾和肿块切除术并停用所有免疫抑制剂。20d后再次出现移植部位的多发肿块而行第3次手术清扫，术后辅助化疗。因横纹样肿瘤主要发生于婴儿和低龄幼儿，好发部位为中枢神经系统、肾脏及软组织。恶性度高、极易转移、预后极差。根据该肿瘤的特点和肿瘤发生发展经过，高度怀疑其为供者来源肿瘤。受者目前透析存活，随访5年无肿瘤复发。
经过58个月的中位随访时间，双肾存活组12例受者中2例出现移植肾功能丧失：1例为上述的供肾横纹样肿瘤导致双肾切除(受者存活)；1例为18岁男性，原发病为髓质海绵肾，既往史包括地中海贫血、慢性腹泻和肾性骨病。移植后不明原因慢性腹泻并持续低蛋白血症，进行性营养不良难以纠正。术后1年时在驱铁治疗中继发急性移植肾功能不全，恢复血液透析后不久死亡。
单肾存活组6例受者中位随访时间48个月，1例在术后5个月发生急性间质性肺炎，治疗2周后突发急性移植肾功能不全，考虑为药物性肾损伤，受者于术后6个月死于呼吸衰竭。
四、随访期间存活病例的移植肾功能情况
删除上述的移植后1年内功能丧失和死亡受者，双肾存活组和单肾存活组分别有10例和5例移植肾存活均超过3年，中位随访时间59个月(37～89个月)和48个月(47～74个月)。彩色多普勒超声监测显示，术后1年时移植肾大小均接近成人肾脏，之后在长期随访中未出现明显大小改变。双肾存活组在术后1年、2年和3年的移植肾长径分别为(8.79±0.98)cm、(8.86±1.14)cm、(8.78±1.55)cm，宽径分别为(4.06±0.64)cm、(3.9±0.8)cm、(4.02±1.16)cm；单肾存活组在术后1年、2年和3年的移植肾长径分别为(9.12±0.61)cm、(9.1±0.36)cm、(9.53±0.25)cm，宽径分别为(4.64±0.68)cm、(4.7±0.46)cm、(5.07±0.15)cm。虽然单肾存活组较双肾存活组的移植肾长、宽径稍大，但差异无统计学意义。双肾存活组和单肾存活组的早期镜下血尿例数均在移植后3年较移植后1年减少，蛋白尿例数在移植后3年和1年相仿，组间比较差异无统计学意义(表3)。双肾存活组在术后1年的血肌酐(72±20)μmol/L和估算肾小球滤过率(eGFR)(95±27)ml/(min·1.73m2)显著优于单肾存活组(±32)μmol/L和(61±24)ml/(min·1.73m2)(P0.05)，但这种差异在术后3年时不再显著(表3)。并且即使是单肾存活组，在移植后3年时除1例血肌酐达μmol/L外，其余4例血肌酐均在μmol/L以下。双肾存活组10例在移植后3年的血肌酐最低为45μmol/L，最高为μmol/L。
表3低龄婴儿双供肾移植给成人后中期存活15例受者资料
讨 论
儿童死亡捐献供者的器官应用有利于扩大供者池，缓解临床移植用器官来源不足的供需矛盾[6]。低龄婴儿(1岁)的供肾往往需要双肾整块移植给受者，因其早期并发症发生率较高而被认为是高风险移植[7]。本组纳入华中科技大学同医院在国内实施较早的22例婴儿双肾移植给成人的受者，儿童供者的年龄普遍偏小，多在3月龄以内，且处于该类手术的探索期，因而移植后早期并发症发生率偏高。22例中有4例早期肾脏丢失，原因分别为血栓形成、移植肾破裂出血及受者死亡。
血栓形成是婴儿双肾移植给成人最常见的早期并发症，包括双肾栓塞及单肾栓塞两种情况，其中双肾栓塞会直接导致移植失败，单肾栓塞时仍有一个移植肾存活，肾功能可能恢复正常。本组22例受者中2例因发生早期双肾血栓而移植失败，6例发生单侧肾动脉血栓。统计显示供者年龄≤3个月与血栓形成显著相关。Wijetunga等[8]最近报道体重5kg儿童双供肾移植15例，即使改进灌注方式和吻合摆放技巧，仍发生双肾及单肾栓塞各1例，另有1例原发性移植肾无功能，提示血栓形成属于低龄婴儿双供肾移植的系统风险，几乎难以完全避免。提高手术技巧、术后适度抗凝及良好的术后管理有助于降低血栓形成的风险。国医院采用创新的建立动脉流出道的方式进行极低体重供者儿童双肾整块移植取得了良好的效果，有效避免了血栓形成并发症[9]，但例数偏少，其优势还有待进一步增加样本数后进行评价。本研究另有6例(27.2%)发生单肾血栓后单肾存活，发生率较Wijetunga等[8]报道为高，具体原因尚不完全清楚，可能与移植肾的修整过于干净、分离的髂窝过大、双肾位置的摆放等有一定关系。庆幸的是，从4到6年随访来看，绝大多数单肾存活者也获得了正常的移植肾功能和较满意的移植后中期效果，长期存活情况还值得进一步观察。
为减少婴儿双供肾移植后的灌注和代谢负荷，本组移植的受者首选体重较轻的成年女性。这类人群的特殊性表现在容易出现贫血、低白细胞血症、低蛋白血症、凝血机制紊乱等问题，进而导致感染或抗凝后出血风险增加，术后管理和随访应格外小心细致，尤其在术后1年内。在针对肾外并发症的全身治疗中，也应特别注意对移植肾功能的保护。本研究随访过程中受者死亡2例，分别在间质性肺炎及严重贫血的治疗过程中发生急性肾损害，均考虑与药物的肾毒性有一定关系，成为受者最终死亡的重要诱因。
移植1年之后，各种严重并发症和死亡的风险即明显下降，婴儿双供肾移植的优势开始逐渐凸显，尤其表现在优越的移植肾功能上。本研究10例双肾存活的受者在移植后1年和3年时的eGFR均较高，90ml/(min·1.73m2)，与国外报道类似。Sureshkumar等[10]追踪72例儿童双供肾移植的20年随访资料(供者平均年龄17个月，平均体重11kg)，显示儿童双供肾存活率不仅与成人活体供肾移植相当，而且eGFR自移植后5年起即高于活体供肾组，这种优势一直保持至移植后17年。因此，在度过早期风险之后，婴儿双供肾移植的长期存活效果值得期待。
本研究回顾性总结了国内最早实施的一批婴儿双肾移植给成人的受者资料，虽然早期并发症及术后随访期并发症导致较高比例的移植肾功能丧失及受者死亡，但双肾均存活的受者显示了理想的移植肾功能。在单肾存活的情况下，受者仍具有相对满意的中-长期移植效果。因此，未来需要权衡利弊，更安全合理地使用低龄婴儿双供肾。
原文来源：《中华器官移植杂志》年第42卷第01期
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