作者：庄亦睿
美国每年有百万名儿童发生急性胃肠炎，赴儿科急诊就诊人数高达万人次。益生菌治疗急性肠胃炎相当常见。12个主要指南中有5个支持益生菌的使用，益生菌已构成了一项价值数十亿美元的产业。目前已发表的多数益生菌文献和荟萃分析结果在方法学和样本量上都有一定的局限性，如调查病原有限、益生菌种类未有控制、结果终点关联性存疑、随机方法不明等，且很多试验并未评估急诊患儿，故支持益生菌治疗疗效的确切数据仍和证据然缺乏。尽管如此，全球范围内益生菌治疗胃肠道及其他疾病的使用在不断增加中，国际市场预计将会由年的亿美金增长到年的亿美金。
最近发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的两项高质量、具有统计效力的随机双盲试验结果显示，相对安慰剂，所用益生菌对儿童急性胃肠炎未呈现显著疗效。
两项试验分别在加拿大和美国的6所和10所儿科急诊诊所展开，试验人群为在急诊室获诊为急性肠道感染或急性肠胃炎的3~48月龄或3~4岁患儿，诊断标准为每日（24小时内）有不少于3次的水样便，呕吐和腹泻时间不长于72小时或7天。允许患儿在试验期间接受抗生素，因益生菌在抗生素存在的情况下仍可存活起效。
在加拿大进行的试验中，参与者接受含鼠李糖乳杆菌（菌株号R）和瑞士乳杆菌（菌株号R）的复合益生菌产品（剂量为每日2次、每次4.0×菌落形成单位）或安慰剂治疗5日。在美国进行的试验中，参与者接受鼠李糖乳杆菌（菌株号GG）复合益生菌产品（剂量为每日2次、每次1×菌落形成单位）或安慰剂治疗5日。
两项试验的益生菌组分别有和人纳入主要分析，安慰剂组中配置了相应的人数。试验的主要终点均为中、重度急性胃肠炎（定义为纳入后改良Vesikari量表症状评分≥9分[评分范围为0~20分，较高的评分表示较严重的疾病]）。次要结局包括腹泻和呕吐的持续时间、有计划外就医的患儿百分比、不良事件、日托班缺席天数、监护人误工工时、回访急症室的情况（次数、静脉给药、住院）、家庭内传播发生情况等。
两项试验结果显示，相对安慰剂，所用益生菌对儿童急性胃肠炎无显著疗效。就试验的主要终点而言，两项试验纳入研究后14日内出现了中至重度胃肠炎的患儿比例（益生菌vs安慰剂组）分别为26.1%vs24.7%和11.8%vs12.6%。在加拿大进行的试验，两组之间的比值比为1.06（95%CI，0.77~1.46，P=0.72），在美国进行的试验，安慰剂组的相对风险为0.96（95%CI，0.68~1.35，P=0.83）。两项试验的亚组分析和次要终点也无统计差异。
两项研究的作者认为，在急诊胃肠炎患儿中，每日2次、长达5日的鼠李糖乳杆菌-瑞士乳杆菌复合益生菌未能改善纳入研究后14日内中、重度急性胃肠炎的发生，鼠李糖乳杆菌的疗效未好于安慰剂治疗组。
02专家点评夏璐?，杨云生?*
?医院消化科；?医院消化科
*通讯作者
年11月22日两篇关于益生菌治疗的研究发表于NEJM，提出益生菌治疗并不能使急性胃肠炎患儿获益，这一研究对益生菌的作用再次引起新的质疑和波澜。近期不少学者讨论、发表看法，“益生菌神话已经破灭”等评论也见诸报道。如何看待这两项重要的临床研究成果呢？
基于其作用原理或机制的经验，益生菌被应用于许多成人疾病，在儿科疾病中使用亦十分普遍，包括儿童急性胃肠炎。长期以来，令人质疑的主要专业问题是益生菌对许多疾病的疗效缺乏可靠的临床试验和循证医学证据。益生菌是个广义的概念，各项临床研究中研究对象、入选标准、排除标准，使用的菌种、剂量、疗程、是否联合用药等情况不尽一致，以及高质量随机对照试验的匮乏，都造成了研究结果差异大及证据等级低。因此，对益生菌的使用更多建立在习惯以及一些较小样本的研究基础之上。这两项研究的目的在于，为儿童急性胃肠炎使用益生菌是否有效这一问题提供独立和确凿的证据。
既往的证据已经表明，口服益生菌对治疗婴儿肠绞痛、儿童湿疹、便秘、乳糖不耐受、肠易激综合征以及减肥等均证据不足。儿童急性胃肠炎作为一种相对自限性的疾病，其治疗目标主要在于纠正脱水和预防并发症。关于益生菌的使用，在JournalofPediatricHealthCare的小儿急性胃肠炎治疗临床实践指南中有这样的表述：“尽管关于用益生菌治疗急性胃肠炎患儿方面缺乏一致的共识，但临床试验结果支持益生菌的使用可缩短急性胃肠炎持续时间，并可减轻其严重程度（证据等级低），给予适当剂量时，益生菌是有益的微生物”。在其他国际指南中，虽然证据等级较低，鼠李糖乳杆菌（LGG）和布拉氏酵母菌仍被强烈推荐用于急性胃肠炎的治疗。
NEJM的这两项前瞻性研究，针对北美多个地区例年龄在3至48个月间的儿童，采用随机对照的研究方法，探讨了鼠李糖乳杆菌（LGG）或LGG/瑞士乳杆菌复合制剂治疗儿童急性胃肠炎的疗效，发现单一益生菌不优于安慰剂，复合制剂亦无更强优势。这两样研究的特点是样本量大，设计严谨，采取随机对照的多中心研究，因此属于高质量、高等级的循证医学证据。
当然这两项研究的作者也分析了研究的不足之处，尽管研究中实施了每日随访的方案以尽可能提高结果的准确性，但仍不可避免有回忆的误差，以及儿科患者的特点即多由家长或照护人汇报症状进展可能造成的偏差；此外采用综合性的评估方法也可能导致结果不一致。作者特别指出，由该研究中使用的益生菌（鼠李糖乳杆菌-瑞士乳杆菌）得出的结论不能完全推论到临床使用的其他益生菌中，研究中短期使用益生菌的结果也不能得出长期使用益生菌无临床获益的结论。此外这两样研究均在北美地区施行，应考虑到地区、饮食、遗传背景差异导致的患儿肠道微生态、感染原不同等因素；另外两篇研究都是患病后开始使用，针对疗效的研究，所使用益生菌是否对儿童急性胃肠炎有预防作用尚不清楚。
年2月，世界胃肠病学组织(WGO)更新发布了益生菌和益生元全球指南，主要内容涉及益生元和益生菌的相关概念，及其在成人和儿童中的临床应用。中国儿童急性感染性腹泻指南指出部分益生菌在儿童急性感染性腹泻，特别是病毒感染所致水样泻中效果明显，早期应用效果更佳，单独应用对侵袭性细菌感染导致的腹泻无明显疗效；布拉氏酵母菌能缩短儿童急性感染性腹泻病程，鼠李糖乳杆菌可缩短儿童急性水样泻病程。而在年由中华预防医学会微生态学分会发布的《益生菌儿科临床应用循证指南》中也提出，益生菌可以缩短儿科腹泻病腹泻病程、减少住院时间，但在使用中需要注意菌株特殊性和剂量依赖性，多种菌联合用药和单一菌治疗的效果、与抗生素合用的问题以及个体化等因素，同时指出益生菌使用的安全性问题，其中也着重提到了针对儿童患者，应注意益生菌辅剂的问题，部分益生菌含有牛奶成分及麸质成分，服用这类益生菌制剂可能会导致过敏反应或加重原有乳糜泻病情。需要指出的是，这些指南或共识，需要新的、具体化的循证医学研究证据。
益生菌作为临床普遍使用的制剂，我们对其摄入后的体内过程，包括存留时间，在体内定植和繁殖、对原有菌群的影响、不同益生菌的相互作用、对肠黏膜宿主-微生物体微环境的影响等尚知之甚少，尤其是针对儿科的基础研究和临床试验，尚需深入研究，从临床研究的设计入手，通过大样本、高质量的临床研究提高临床研究证据的效力。因此，当有新的高质量的临床研究成果出现，应充分学习、探究其研究方法，分析其具体意义和局限性，引导我们纠正既往认知的偏差，正确理解和使用；针对益生菌也是如此，益生菌不是无条件的都益生，不能包治百病，它不是辅助用药，更不应该被视为洪水猛兽。
专家介绍
杨云生，主任医师，教授。医学博士。解放军医学院、南开大学博士生导师。主要研究方向：肠道微生态，软镜机器人。国家肠道微生态关键技术研究首席专家，开展微生态移植治疗孤独症、抽动症等先期开创性工作；设计发明首款软镜机器人、实现人体胃镜机器人操作等。医院消化内科副主任、主任，消化病中心主任，全军消化内科研究所所长等。中华消化病学分会前任主任委员。现任中华消化病学分微生态组组长，海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会（两岸四地）会长，北京医师协会消化医师分会会长，世界胃肠病组织委员，Gastroenterology，Gut等杂志编委。
夏璐，主任医师，嘉会医疗消化内科及内镜中心总监、嘉尚门诊部医疗副总监。曾任上海交通大学医学院副教授，医院消化内科副主任医师，上海国际医学中心内镜中心主任和大内科行政主任。曾先后任美国约翰霍普金斯大学、德国Mainz大学、加拿大McMaster大学访问学者，医院胃肠及肝病科客座副教授。兼职中华医学会消化分会青年委员，消化分会微生态协作组、内外科对话协作组委员，中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会委员，《NEJM医学前沿》编委等。为《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、JournalofDigestiveDisease等期刊审稿。
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