冷球蛋白血症是一种较少见的系统性疾病，主要临床表现为紫癜、皮疹、乏力、关节痛和肾小球肾炎，偶有胃肠道、心肺和神经系统等血管炎的症状。
临床资料：患者，女，61岁，因上腹痛伴腹泻、呕吐、贫血3周入院。3周前无明显诱因出现发热、呕吐、腹泻伴上腹痛、关节痛，平躺时腹部疼痛加剧，呕吐物为多为胆汁，偶有血丝。按病毒性胃肠炎服药治疗，效果不佳。1周后上中腹剧痛伴呕吐就诊入院。既往有高血压病史，使用美托洛尔治疗，效果一般。有高脂血症、过敏性鼻炎、胃食管反流病和尿路感染病史。既往影像学检查提示卵巢囊肿和双边肺部陈旧性肉芽肿。查体：血压/82mmHg，脉搏次/分，余生命体征无异常。腹平软，上腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及。实验室检查：血红蛋白8.9g/l，红细胞沉降率28mm/hr，促红细胞生成素25.6mIU/ml，红细胞数目、白细胞数目、血小板计数、凝血无异常。球蛋白2.3g/dl，IgA、IgG和IgM正常，冷球蛋白定性试验阳性，血清轻链κ/λ比值3.1（正常值：0.3-1.7）。血转氨酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平升高。乙肝血清标记物均为阴性，HCV抗体及HCV-RNA(PCR)阴性，类风湿性因子弱阳性，抗核抗体阴性，C3、C4补体水平低。幽门螺杆菌抗体阳性，粪便隐血试验阳性。外周血涂片提示非典型淋巴细胞。骨髓活检提示三系细胞形态正常，网织红细胞2.6%。免疫组化染色与流式细胞仪检测均显示分散的T细胞、少量B淋巴细胞和多克隆浆细胞（3%B细胞表达CD19+CD20+CD5+CD10+kappa+)。尿肌酐2.87mmol/d，尿蛋白阳性，肾小球滤过率33ml/min/1.73m2，菌尿且尿量减少，尿细胞学检查发现红细胞、透明管型、草酸晶体，但无肿瘤细胞。辅助检查：心电图正常。腹部B超提示少量腹水和胸膜腔积液。肾脏超声无发现肾血管狭窄。
肾活检病理结果：①光镜所见：肾小球系膜细胞增加（图A）；肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集，高碘酸-希夫染色提示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”（冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征）（图B）。肾小动脉血管炎症表现，血周围炎症细胞浸润，有支离破碎的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积（图C）。免疫荧光染色（图D）：肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在，“假血栓”为免疫球蛋白，强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda，弱染色的为IgA和C1q。②电镜所见：内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物，沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。（图E）
图A：肾小球系膜细胞增加；图B：肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集，高碘酸-希夫染色提示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”（冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征）；图C：肾小动脉血管炎症表现，血周围炎症细胞浸润，有支离破碎的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积。图D：免疫荧光染色：肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在，“假血栓”为免疫球蛋白，强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda，弱染色的为IgA和C1q。图E：内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物，沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。
治疗过程：采用免疫抑制疗法，主要是糖皮质激素冲击疗法和环磷酰胺治疗（考虑冷沉球蛋白血症为B淋巴细胞耗竭所引发）。1、糖皮质激素治疗甲强龙冲击治疗（1g/d，连续3d），之后口服泼尼松并缓慢减至维持剂量。由于血肌酐难以控制，进行了4次血浆置换治疗2、环磷酰胺治疗①1g环磷酰胺静脉注射，之后以每周4个剂量利妥昔单抗(mg/m2体表面积)治疗，患者胃肠道症状改善，血肌酐水平下降。2个月后腿部出现紫癜样皮诊，以1剂量利妥昔单抗(mg/m2体表面积)治愈。之后3个月，患者血肌酐水平持续上升，出现疲劳和盗汗等不适症状。②口服环磷酰胺（50mg/d）治疗2个月，病情改善，但伴发气短、心射血分数下降（环磷酰胺潜在的心脏毒性作用），而且皮疹增多，血肌酐水平仍高，改用硼替佐米治疗6个疗程（1.3mg/m2体表面积）。病情好转，血肌酐和冷球蛋白水平下降，血压得到控制，皮疹消失，改为利妥昔单抗维持治疗1年。现采用强的松（5mg/d）维持治疗。患者病情基本完全好转，生活质量高，2.5年后体检时，仍可查出少量的的冷球蛋白，且有轻度贫血症状，但促红细胞生成素水平有所改善。
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